1696年，在法國沙爾德附近的一條小村莊，沙路易神父召集四位少女，開始了教導兒童和探訪貧病者的工作。

於1848年，修會應當時民生的需要，答覆了香港代牧福嘉主教的邀請。四名修女於1848年9月來到香港，並在灣仔開設「聖童之家」，照顧被遺棄的女嬰。

期後由孤兒院逐步擴展至學校，以及女長者宿舍。

1898年，隨著社會的需要，修會在聖童之家開設醫院，為貧弱社群提供醫療服務。

由於需要服務的人太多，於是修會在1908年，在跑馬地另建「加爾瓦略山」會院。

醫院期後於1916年，逐步搬遷至銅鑼灣。

醫院於1918年正式命名為聖保祿醫院，踏出醫療服務的新一步。

1948年，醫院加建一婦產科新翼稱為聖母亭。

隨著服務需求增加，聖母亭改建成昔日的聖保祿新院，於1976年落成後投入服務。新院樓高七層，床位增至403張。

電腦掃描部門成立於1977年，安裝了全港第一部電腦斷層掃描機 (簡稱CAT或CT)，為病人作身體檢查。

特別護理室於1981年進行改良，更換了先進的彩色心臟監察儀，並添置了洗腎機及二十四小時心電圖監察系統。

結石治療中心成立於1985年，為全港首間提供全面性非創傷性的結石治療中心。中心引進體外擊波碎石機，運用無創傷性的方法清除泌尿系統的結石。

1989年添置全港第一部最先進的超導體磁力共振系統(簡稱MRI)。

梁銶琚心導管檢查中心於1995年5月成立。

內視鏡中心於1998年5月舉行開幕儀式。

聖保祿醫院百週年院慶開幕典禮於1998年12月舉行。

眼科/激光中心於2002年6月成立。

洗腎中心於2002年成立。

A座動土禮於2006年7月舉行。

A座奠基典禮於2008年6月舉行。

手術室及深切治療部於2008年9月全面裝修及開幕。

泌尿中心於2008年9月全面裝修及開幕。

A座於2009年12月底投入服務。

心臟中心於2010年3月全面裝修及搬遷。

A座開幕及B座奠基典禮於2010年12月舉行。

骨科中心及復康中心於2010年成立。

健康中心於2011年11月全面裝修及搬遷。

在B座大樓地底埋下祝聖的基石。

B座大樓重建工程將近完成及於2014年3月舉行平頂儀式。

B座大樓於2017年3月舉行祝聖禮。

B座大樓於2017年4月投入服務。

聖保祿醫院一百二十周年慶典暨主樓開幕典禮及聖保祿醫院一百二十周年慶典晚宴於2018年4月舉行。